L'Ossola è frequentata dall'uomo fin da epoca preistorica (ne è riprova la recente scoperta dell'accampamento mesolitico di cacciatori stagionali a Cianciavero, nel parco naturale di Alpe Veglia), ma è difficile stabilire da dove siano venuti i primi abitanti. Nella seconda metà del priamo millennio a.C. sono presenti i Leponzi, un popolo di stirpe ligure, influenzato dalla cultura celtica, ed a loro si fa risalire l'origine di Domodossola come centro abitato: l’Oscella Lepontiorum di Tolomeo, il primo che ne scrive.
Con la conquista romana Oscella è elevata al grado di 'municipio' ed ancora in epoca teodosiana (fine IV secolo) esercita una giurisdizione territoriale. Dopo le scorrerie dei Burgundi, con i Longobardi (VI secolo) si formano le prime opere di difesa sul colle di Mattarella, che anche con i Franchi resta centro militare e amministrativo (Curia di Mattarella).
Il dominio feudale della Chiesa novarese inizia con la donazione al vescovo Pietro del 'comitatulo ossolano’ da parte dell’imperatore Enrico I (1014), ma già prima del Mille il vescovo di Novara aveva un suo castello presso la chiesa plebana dei SS.Gervasio e Protasio. Con il Trecento sorgono le mura di Domodossola, prima benedette, poi contestate dal vescovo-conte, che ora è Uguccione dei Borromei. La lunga lite finisce con l'arbitrato di Asti (1321) che dà ragione al vescovo, ma le mura non saranno abbattute.
Le periodiche invasioni dei Vallesani e le lotte accanite tra 'spelorci' (guelfi, in maggioranza nel borgo) e 'ferrarii' (ghibellini) non cessano neppure dopo il patto di dedizione ai Visconti firmato dagli Ossolani nel 1381. Gli svizzeri della Lega a più riprese scendono in Ossola, occupano Domo anche dopo la protezione richiesta ed ottenuta dal duca di Savoia Amedeo Vili; nel 1415 il castello di Mattarella è devastato.
Tornano i Visconti; per ampliare il castello domese si atterra la collegiata che gli sorge accanto, per ricostruirla sul luogo di quella attuale: viene consacrata nel 1486. Intanto son diventati padroni gli Sforza. All'inizio del Cinquecento la lotta tra Francia e Spagna per il ducato di Milano coinvolge l’Ossola; alla fine prevale Carlo V (1535). Il dominio spagnolo durerà quasi due secoli, funestati anche dalle ribalde lotte tra le fazioni antiche dai nomi nuovi di 'breneschi' e 'ponteschi', dalle buzze del Bogna, dalle epidemie di peste. Nel Seicento sorge il Sacro Monte Calvario. Poi arrivano gli Austriaci (1706), per un breve periodo: nel 1743, con il trattato di Worms rossola tutta passa ai Savoia.
Verso la fine del secolo si pone mano al rifacimento della Collegiata (1792-1798).
La Francia esporta le sue novitÃ; Domo resta estranea ai tentativi rivoluzionari locali e registra senza orrore la scellerata reazione austro-sarda: sessantaquattro persone fucilate in tre giorni sugli spalti del castello che poco dopo viene abbattuto, insieme con il palazzo della Comunità in piazza del Mercato, per far passare la strada voluta da Napoleone verso il Sempione.
Con la restaurazione, il borgo diventa capoluogo di una provincia (1818), abolita nel 1836 e ristabilita otto anni dopo per cessare nel 1861, quando l’Ossola viene unita a quella di Novara.
La buona borghesia domese fonda nel 1855 la Società Operaia di Mutuo Soccorso e Istruzione; nel 1888 arriva il treno, da Gozzano, e prima della fine del secolo si dà l'avvio al traforo del Sempione. All’inizio del Novecento, la ferrovia internazionale e la disponibilità di energia elettrica giocano una parte decisiva nello sviluppo della città, che cresce in fresco sboccio; sviluppo che riprende vigoroso dopo il primo 'caldo bagno di sangue'.
Segue il nuovo conflitto, il movimento di resistenza ai fascisti e tedeschi, la 'repubblica' partigiana: siamo alle soglie dei tempi recenti, si entra nella cronaca.